Bronchial asthma (BA) is a common heterogeneous chronic disease of the respiratory tract. In numerous genome-wide association studies (GWAS), a large number of associated genes were detected, but they cannot be considered as an exhaustive spectrum. Repair proteins are involved in the maturation of B and T lymphocytes, switching of immunoglobulin classes, and somatic hypermutation, which directly connects them with the pathogenesis of infectious–allergic diseases, including BA. In adult patients, BA is often combined with cardiovascular pathology, primarily with hypertension. In this work, associations of variants of the genes of DNA repair systems with “isolated” BA and with BA combined with hypertension were studied. Markers of the ATM (rs189037 and rs1801516), NBN (rs709816 and rs1805800), MRE11 (rs473297), TP53BP1 (rs560191), MLH1 (rs1799977), PMS2 (rs1805321) genes were investigated. Associations with the “isolated” form of bronchial asthma were found for three markers: rs560191 in the TP53BP1 gene, rs1799977 in the MLH1 gene, and rs189037 in the ATM gene. The rs1801516 in the ATM gene was associated with bronchial asthma in combination with hypertension. In addition, the results of the study indicate a genetically determined heterogeneity of the combination of bronchial asthma and hypertension depending on the primary manifestation of one or another of the studied diseases.

Бронхиальная астма (БА) представляет собой многофакторное гетерогенное хроническое заболевание дыхательных путей. В многочисленных полногеномных ассоциативных исследованиях (GWAS) выявлено большое количество ассоциированных генов, но они не могут считаться исчерпывающим спектром. Белки репарации участвуют в созревании B- и T-лимфоцитов, переключении классов иммуноглобулинов и соматической гипермутации, что напрямую связывает их с патогенезом инфекционно-аллергических заболеваний, включая БА. У взрослых пациентов БА нередко сочетается с сердечно-сосудистой патологией, прежде всего с гипертонической болезнью. В работе изучены ассоциации вариантов генов систем репарации ДНК с «изолированной» БА и с БА, сочетанной с гипертонической болезнью. Исследованы маркеры генов ATM (rs189037 и rs1801516), NBN (rs709816 и rs1805800), MRE11 (rs473297), TP53BP1 (rs560191), MLH1 (rs1799977), PMS2 (rs1805321). С «изолированной» формой бронхиальной астмы выявлены ассоциации для трех маркеров: rs560191 в гене TP53BP1, rs1799977 в гене MLH1 и rs189037 в гене ATM. С бронхиальной астмой в сочетании с гипертонической болезнью ассоциирован rs1801516 в гене ATM. Помимо этого, результаты исследования указывают на генетически обусловленную неоднородность сочетания бронхиальной астмы и гипертонической болезни в зависимости от первичности проявления одного или другого из изученных заболеваний

The XIAP gene (also known as BIRC4) encodes the XIAP protein, which belongs to the inhibitor of apoptosis (IAP) family of proteins and demonstrates potent anti-apoptotic properties. XIAP is also involved in different intracellular signaling pathways, including the NF-κB pathway, the c-Jun N-terminal kinase pathway, and the TGF-β pathway. Disturbances in the expression and function of XIAP are primarily linked to the development of X-linked lymphoproliferative syndrome type 2, Crohn’s disease, neurodegenerative disorders, and the cancer pathogenesis. The role of XIAP in pathological processes remains an area of intensive research. This review summarizes current understanding of XIAP-mediated pathological processes and presents data on the potential for targeted therapy.

Ген XIAP (также называемый BIRC4) кодирует белок XIAP, относящийся к семейству белков –ингибиторов апоптоза (IAP) и обладающий выраженными антиапоптотическими свойствами. XIAP также участвует в различных внутриклеточных сигнальных событиях, включая путь NF-κB, путь c-Jun-N-терминальной киназы и путь TGF-β. Нарушения экспрессии и функции XIAP ассоциированы с развитием Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома 2-го типа, болезни Крона, нарушением нейродегенеративных процессов, а также с патогенезом онкологических заболеваний. Роль XIAP в патологических процессах остается предметом интенсивного изучения. Настоящий обзор систематизирует современные представления о патологических процессах, опосредованных XIAP, а также представит данные о возможностях использования таргетной терапии.

Актуальность. Нейрофиброматоз 1 типа – распространенное наследственное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, обусловленное патогенными генетическими вариантами в гене NF1, расположенном на хромосоме 17q11.2. Заболевание характеризуется высокой аллельной гетерогенностью и отсутствием четких гено-фенотипических корреляций, за исключением крупных делеций, ассоциированных с более тяжелым фенотипом. Клинически нейрофиброматоз характеризуется наличием множественных (>6) пятен цвета «кофе с молоком», нейрофибромами любого типа или плексиформными нейрофибромами, веснушками в подмышечных или паховых областях, гамартоматозными узелками Лиша радужной оболочки, глиомой зрительного нерва и костной дисплазией. В связи с этим описание каждого нового генетического варианта имеет существенное значение для расширения спектра известных вариантов и совершенствования молекулярной диагностики.

Описание клинического случая. Описывается клиническое и молекулярно-генетическое обследование мальчика 10 лет, у которого с раннего детства отмечаются множественные пятна цвета «кофе с молоком», нарушение речи, гипотрофия I степени, рахит, последствия перинатального поражения ЦНС, миотонический синдром и темповая задержка моторного развития. При магнитно-резонансной томографии головного мозга выявлены признаки очагового поражения обоих полушарий, червя мозжечка, подкорковых ядер слева, выявлена глиома правого зрительного нерва. На основании клинических критериев диагностирован нейрофиброматоз 1 типа. Проведено полногеномное секвенирование ДНК с последующим биоинформатическим анализом и подтверждением результатов прямым секвенированием по Сэнгеру. Выявлен ранее не описанный сложный вероятно патогенный вариант NM_001042492.3:c.4060_4068 delinsC гена NF1 в гетерозиготном состоянии. Данный вариант приводит к сдвигу рамки считывания и преждевременной терминации трансляции после синтеза 23 аминокислот (p.Ser1354Leufs*23). Данный вариант отсутствует в доступных популяционных базах данных генетических вариантов.

Заключение. В результате полногеномного секвенирования выявлен новый патогенный вариант в гене NF1, ассоциированный с развитием нейрофиброматоза 1 типа. Полученные данные расширяют спектр вариантов при данной патологии и могут быть использованы при медико-генетическом консультировании, а также в алгоритмах молекулярно-генетической диагностики пациентов с подозрением на нейрофиброматоз 1 типа.

 Mobile genetic elements (MGEs), or transposons, are autonomous DNA sequences capable of moving and proliferating within the genome. Long considered “selfish” or “junk” DNA, MGEs are now recognized as key components involved in genome evolution, the regulation of gene expression, and the pathogenesis of various diseases. In humans, MGEs are divided into two main classes: retrotransposons (Class I), which replicate via an RNA intermediate through a “copy-and-paste” mechanism, and DNA transposons (Class II), which move via a “cutand-paste” mechanism without an RNA intermediate. According to the Human Genome Project, retrotransposons constitute the majority (approximately 42 %) of the MGE fraction within the human genome. The most abundant are the non-long terminal repeat (non-LTR) retrotransposons, dominated by autonomous LINE-1 elements. Although approximately 500,000 LINE-1 copies are present in the genome, the vast majority are defective, and only a small fraction (<100) retain the capacity for transposition in modern humans. The second most prevalent group (about  10.6  %) within the retrotransposon family is the short interspersed nuclear elements (SINEs), specifically Alu elements, which are non-autonomous and hijack the LINE-1 molecular machinery for their mobilization and integration. MGE activity is a tightly regulated process in somatic tissues. Epigenetic mechanisms, particularly DNA methylation, normally effectively suppress MGE expression and mobility. Disruption of this control is associated with a wide range of pathologies. For instance, hypomethylation and reactivation of retrotransposons, notably LINE-1, have been demonstrated in various cancers, as well as in neurodegenerative and autoimmune diseases. The aim of this review is to provide a systematic analysis of the current understanding of the role of mobile genetic elements, particularly LINE-1, Alu, and HERV retrotransposons, in the development of human reproductive system disorders. This also includes diseases associated with placental pathology, an area that remains insufficiently studied to date, despite a growing body of data.

Мобильные генетические элементы (МГЭ), или транспозоны, представляют собой автономные последовательности ДНК, способные к перемещению и распространению в пределах генома. Долгое время рассматривавшиеся как «эгоистичная» или «мусорная» ДНК в настоящее время МГЭ считаются одними из компонентов, принимающих участие в эволюции генома, регуляции экспрессии генов и патогенезе ряда заболеваний. У человека МГЭ подразделяются на два основных класса: ретротранспозоны (I класс), реплицирующиеся через промежуточную стадию РНК по механизму «копирования-вставки» (copy-and-paste), и ДНК-транспозоны (II класс), перемещающиеся по механизму «вырезания-вставки» (cut-and-paste) без РНК-интермедиата. Ретротранспозоны, по данным проекта «Геном человека», составляют примерно 42 % от доли МГЭ в человеческом геноме. Наиболее многочисленны ретротранспозоны без длинных концевых повторов (non-LTR), среди которых доминируют автономные элементы LINE-1. Несмотря на то что в геноме присутствует около 500 000 копий LINE-1, большинство из них дефектно и лишь малая часть (<100) сохраняет возможность к транспозиции у современного человека. Второй по распространенности группой (около 10.6 %) семейства ретротранспозонов являются короткие диспергированные повторы Alu (SINE-элементы), которые, будучи неавтономными, используют для перемещения и встраивания молекулярный аппарат LINE-1. Активность МГЭ - строго регулируемый процесс в соматических тканях. Эпигенетические механизмы, в частности метилирование ДНК, в норме эффективно подавляют экспрессию и мобильность мобильных генетических элементов. Нарушение этого контроля ассоциировано с широким спектром патологий. Так, гипометилирование и реактивация ретротранспозонов, в особенности LINE-1, продемонстрированы при различных типах рака, нейродегенеративных и аутоиммунных заболеваниях. Цель настоящего обзора - систематический анализ современных представлений о роли мобильных генетических элементов, в частности ретротранспозонов LINE-1, Alu и HERV, в развитии заболеваний репродуктивной системы человека, также включая заболевания, связанные с патологией плаценты, область которых остается недостаточно изученной, несмотря на растущий объем данных.

Многофакторные заболевания (МФЗ) характеризуются сложной этиологией, включающей взаимодействие полигенных/олигогенных наследственных детерминант и факторов среды, а также выраженным клиническим полиморфизмом, генетической гетерогенностью, плейотропией генетических вариантов, вариабельной пенетрантностью и экспрессивностью. Достижения в области секвенирования геномов популяций существенно расширили понимание наследственной архитектуры МФЗ, однако герминативные варианты объясняют лишь часть наблюдаемой фенотипической вариабельности. Внедрение методов глубокого секвенирования ДНК и мультиомиксного анализа отдельных клеток позволило выявить дополнительную, ранее недооцененную категорию факторов риска, а именно соматические мутации, непрерывно накапливающиеся в клетках на протяжении онтогенеза и формирующие мозаичную генетическую конституцию организма (соматический мозаицизм). В настоящем обзоре рассматривается роль соматических мутаций в этиопатогенезе МФЗ с позиции их сочетанного вклада с герминативными детерминантами в формирование патологического фенотипа. Особое внимание уделено феномену клонального гемопоэза неопределенного потенциала как наиболее изученной модели соматического мозаицизма, ассоциированного с возраст-зависимой патологией. Показано, что взаимодействие соматических и герминативных вариантов реализуется в клетках в специфических тканевых контекстах через механизмы клональной селекции, стохастического клонального дрейфа и эпигенетической дисрегуляции, приводящих к дисфункции органов. В рамках концепции соматического мозаицизма в работе обосновывается механизм селекции, альтернативный классическому онкогенезу. Данный путь определяется как «пассивная клональная доминантность» и описывает селекцию как персистенцию клонов, получивших преимущество не за счет пролиферации, а благодаря резистентности к апоптозу в условиях хронического стресса. Такой механизм может быть особенно важен для постмитотических тканей, таких как миокард и нервная ткань. С практической точки зрения рассмотренные соматические варианты представляют потенциальный интерес в качестве кандидатных биомаркеров для предиктивной диагностики и стратификации риска МФЗ, что требует дальнейшей клинической валидации. Более того, они указывают на патофизиологические пути, потенциально открывающие мишени для таргетной терапии, направленной на модуляцию клонального состава и предотвращение прогрессирования заболеваний. В заключение даны перспективы и направления изучения соматического мозаицизма в контексте МФЗ, включая потенциал технологий динамического отслеживания клеточных линий для экспериментальной верификации предложенных механизмов клональной селекции. Отмечена важность интеграции данных о соматических и герминативных генетических вариантах в единые модели оценки индивидуального риска заболеваний.

. The multifactorial etiology of complex diseases involves the interplay of polygenic/oligogenic susceptibility loci and environmental factors. Complex diseases are characterized by pronounced phenotypic variability, genetic heterogeneity, pleiotropy of genetic variants, variable penetrance, and expressivity. Advances in population-wide genomic sequencing have expanded our understanding of the genetic architecture of complex diseases significantly; however, germline variants explain only a fraction of the observed phenotypic variability. The introduction of deep DNA sequencing and single-cell multi-omics analysis has revealed an additional, previously underestimated category of risk factors: somatic mutations that continuously accumulate in cells throughout an individual’s lifespan, giving rise to genetic mosaicism. This review considers the role of somatic mutations in the pathogenesis of complex diseases in the context of their combined contribution with germline determinants to the formation of disease phenotypes. Particular attention is paid to clonal hematopoiesis of indeterminate potential as the best-studied model of somatic mosaicism associated with age-related conditions. It is demonstrated that the interaction of somatic and germline variants occurs within specific tissue contexts through mechanisms of clonal selection, stochastic clonal drift, and epigenetic dysregulation, causing organ dysfunction. Within the concept of somatic mosaicism, this work suggests a selection mechanism alternative to classical oncogenesis. This pathway, defined as “passive clonal dominance”, describes selection through the persistence of clones that gain advantage not via proliferation but through resistance to apoptosis under chronic stress, which may be particularly relevant to post-mitotic tissues such as the heart muscle and nervous tissue. From a practical standpoint, the somatic variants discussed herein are of interest as candidate biomarkers for predictive diagnostics and risk stratification of complex diseases, pending clinical validation. Moreover, they point to pathophysiological pathways that may reveal targets for therapies aimed at modulating clonal composition and preventing disease progression. The paper also discusses prospects for studying somatic mosaicism in the context of complex diseases, including the potential of dynamic lineage tracing technologies for experimental verification of the proposed clonal selection mechanisms, as well as the need to integrate somatic and germline genetic variant data into unified models for individual disease risk assessment.

Представлено описание клинического случая с редким фенотипом в виде синдрома Поттера, который стал следствием внутриутробного развития терминальной стадии почечной недостаточности. У пробанда был обнаружен и верифицирован редкий возникший de novo миссенс вариант в гене WT1(NM_024426.6):c.1400G>A (p.Arg467Gln) в гетерозиготном состоянии. Данный клинический случай является третьим зарегистрированным в мировой литературе и первым в Российской Федерации пациентом с синдромом Поттера, обусловленным выявленным генетическим вариантом. По совокупности имеющихся данных можно предположить о более раннем начале нефротического синдрома у пациентов с зафиксированной у пробанда мутацией.

The review discusses the role of genes associated with monogenic forms of thoracic aortic aneurysm (TAA) and hypercholesterolemia (HCL) in the development of inverse comorbidity between TAA and atherosclerosis (AS). This focus of the study was chosen considering that, according to several clinical observations, AS is rarely detected in patients with TAA. According to the results from the studies performed on samples of patients with TAA and AS, as well as on model organisms, it can be concluded that individual genes associated with monogenic forms of TAA, including those regulating the process of arterial development through the TGF-β signaling pathway (LOX, MYLK, NOTCH1, TGFBR1, TGFBR2, SLC2A10, ACTA2, SMAD3, FBN1, BGN), and hypercholesterolemia (ABCA1, APOE,LDLR, LDLRAP1, PCSK9, EPHX2, LIPA, GHR) are potentially important in creating, in some cases, conditions favorable for the formation of inverse comorbidity between TAA and AS. Moreover, changes in the structure and function of one gene of monogenic forms of TAA can lead to dynamic changes in the transcription of other TAA and HCL genes, and their effects on the risk of developing these diseases can be multidirectional in different cell types and dependent on the stage of the pathological process.

Обзор посвящен обсуждению значимости генов моногенных форм торакальной аневризмы аорты (ТАА) и гиперхолестеринемии (ГХС) в формировании обратной коморбидности между ТАА и атеросклерозом (АС). Выбор такого направления исследования обусловлен тем, что по данным ряда клинических наблюдений у пациентов с ТАА редко регистрируют АС. Согласно результатам научных исследований, выполненных на выборках пациентов с ТАА и АС, а также на модельных организмах, можно сделать заключение о потенциальной значимости отдельных генов моногенных форм ТАА, в том числе регулирующих процесс развития артерий через TGF-β-сигнальный путь (LOX, MYLK, NOTCH1, TGFBR1, TGFBR2, SLC2A10, ACTA2, SMAD3, FBN1, BGN), и гиперхолестеринемии (ABCA1, APOE, LDLR, LDLRAP1, PCSK9, EPHX2, LIPA, GHR) в создании в ряде случаев условий, благоприятствующих формированию обратной коморбидности между ТАА и АС. При этом изменение структуры и функции одного гена моногенных форм ТАА может приводить к динамическим изменениям транскрипции других генов ТАА и ГХС, а их эффекты в отношении риска развития данных заболеваний могут быть разнонаправленными в разных типах клеток и зависимыми от стадии патологического процесса.

Fetal growth retardation (FGR) remains a major cause of perinatal morbidity and mortality, as well as long-term developmental disabilities associated with chronic hypoxia and placental insufficiency. Molecular alterations arising under conditions of oxidative stress, including changes in post-transcriptional regulation of genes responsible for cellular adaptation to DNA damage, are one of the key factors of FGR pathogenesis. In the present study, we have performed a whole transcriptome analysis of alternative splicing events in placental decidual cells during physiological pregnancy and FGR. Data obtained indicate the involvement of DNA repair pathways in the adaptive response of placental tissue to hypoxic stress. The POLB gene was among the genes with significant splicing alterations. This gene encodes DNA polymerase β, a key enzyme of the base excision repair system, which provides the repair of single-strand DNA breaks. For the first time, it has been demonstrated that in the case of FGR, a statistically significant alternative splicing event, manifested by a higher frequency of exon 2 inclusion, is typical for the POLB gene. The splicing index of this exon during FGR was almost three times higher than the values observed in the control group (ΔPSI = 0.484). Under conditions of placental hypoxia, stress-dependent mechanisms of splicing regulation are activated, which can lead to increased inclusion of exon 2 in pre-mRNA of the POLB gene. Data obtained suggest that changes in the POLB gene splicing are a possible adaptive response of placental tissue to hypoxic stress, which is one of the pathogenetic factors during fetal growth retardation.

Задержка роста плода (ЗРП) остается одной из ведущих причин перинатальной заболеваемости и смертности, а также долгосрочных нарушений развития, связанных с хронической гипоксией и плацентарной недостаточностью. Одним из ключевых факторов патогенеза ЗРП являются молекулярные нарушения, возникающие в условиях окислительного стресса, в том числе изменения посттранскрипционной регуляции генов, обеспечивающих клеточную адаптацию к повреждению ДНК. В настоящем исследовании проведен полнотранскриптомный анализ событий альтернативного сплайсинга децидуальных клеток плаценты при физиологической беременности и ЗРП. Полученные данные указывают на вовлечение путей репарации ДНК в адаптивный ответ плацентарной ткани на гипоксический стресс. Одним из генов, продемонстрировавших значимые изменения сплайсинга, оказался POLB, кодирующий ДНК-полимеразу β - ключевой фермент системы базовой эксцизионной репарации, обеспечивающей восстановление одноцепочечных разрывов ДНК. Впервые показано, что при ЗРП для гена POLB характерно статистически значимое событие альтернативного сплайсинга, проявляющееся более частым включением экзона 2. Индекс сплайсинга данного экзона при ЗРП почти в три раза превышал значения в контрольной группе (Δ PSI = 0,484). В условиях плацентарной гипоксии активируются стресс-зависимые механизмы регуляции сплайсинга, что может приводить к повышенному включению экзона 2 в пре-мРНК гена POLB. Полученные данные позволяют рассматривать изменения сплайсинга гена POLB как возможный адаптивный ответ плацентарной ткани на гипоксический стресс, являющийся одним из патогенетических факторов при задержке роста плода.

Current literature on the role of genetic factors in determining susceptibility to insufficient fetal growth (IFG) were analyzed. The review includes international and Russian studies published in Pubmed and eLibrary on this topic over the past ten years. By summarizing the results of these studies, it was possible to identify 39 genes, the polymorphic markers of which were studied in the context of IFG predisposition using a candidate approach. More than 50% of these genes (allelic variants of 20 genes) demonstrated an association with fetal growth restriction (FGR) and small-for-gestational-age (SGA). It should be noted that the results from some studies contradict each other, which probably results from small sample sizes in the analyzed studies, differences in the ethnicity of the individuals examined, and the lack of uniformity in the inclusion criteria for the study group. As of today, no genome-wide association studies (GWAS) have been conducted for NPCs. However, 96 GWAS have been conducted on the “birth weight” phenotypic trait, demonstrating an association with 622 polymorphic markers. It should be noted that only three genes, ESR1, GPRC5B, and MTHFR, were found to be associated with birth weight using both GWAS and candidate approaches. To clarify the role of the identified genes, identify new genetic risk factors, and conduct genome-wide association studies with IFG, further, larger-scale studies are required. Validation of the obtained results at several independent centers will allow for their implementation in clinical practice for personalized pregnancy management and improved pregnancy outcomes.